肿瘤已经很吓人了 现在你告诉我肿瘤里还有细菌?

2018-01-06 21:47:55    所在频道:  最新    来源:  果壳科学人

  已知:一个成年男子,重70公斤,大约由3x1013个人体细胞组成。

  问:与此人共生的微生物数量大概是多少?

  以色列魏茨曼科学研究院的科学家们替我们数出了这个问题的答案:大约为3.9x1013个——与人体细胞数量处于同一数量级[1]

  消化道末端的结肠与直肠是人体中微生物密度最高的组织,也是地球上微生物种群密度最高的地方之一[2]。肠道中的微生物菌群影响着人体的方方面面,既可以帮助我们消化特定的营养物、抑制吃进肚子的部分毒物,也可以引起肠道炎症、肥胖等多种疾病。

 

  结直肠癌是一种常见的结肠与直肠疾病。 根据世界卫生组织2012年的统计,结直肠癌是全球第三大高发癌症,约有10%的癌症患者被诊断为结直肠癌[2]。在发达国家中,一个人在一生中患上结直肠癌的概率高达5%[3]。同时,结直肠癌也是2017年在美国导致癌症患者死亡的第二大原因[4]。

  这些数据不禁让科学家们产生了好奇:生活在人体肠道中的微生物,对于结直肠癌的发生有没有影响?

  通过深度测序,科学家们比对了95组结肠肿瘤组织与正常结肠组织的微生物种群丰度。他们发现,一种叫做具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)的细菌在结直肠肿瘤中高度富集[5]。

  通过16S rRNA测序得到的肠道微生物亲缘图。其中,蓝色标示为正常肠道组织中富集的微生物类群,红色标示为肠道肿瘤组织中富集的微生物类群。翻译:氪罗钡路斯|图片来源:参考文献[5]

  这是一个出人意料的结果——具核梭杆菌常见于人体口腔,虽然常被认为与牙龈炎、牙周炎的发病有关,却依然被当做一种良性的口腔共生菌,一直以来并没有什么存在感,甚至连维基百科都没有关于具核梭杆菌的中文词条。

  具核梭杆菌是如何从口腔转移到肠道的?

  还没等这个问题有一个确切的答案,科学家就又发现了新的情况——具核梭杆菌还可以随着结肠肿瘤的扩散而迁移。美国波士顿博德研究所的研究人员们通过比对同一患者的原发结直肠瘤与肝转移瘤发现,如果患者的原发结直肠瘤中出现了具核梭杆菌种群,那么在对应的肝转移瘤中,很大概率也会检测到相应的具核梭杆菌种群;而没有出现具核梭杆菌(即具核梭杆菌阴性)的结直肠瘤肝转移,与原发肝肿瘤,则极少能观察到具核梭杆菌的出现[6]。

  看起来,具核梭杆菌通过搭乘“肿瘤”这辆车,实现了在人体内的漫游。那么,这些存在于肿瘤中的细菌,是意外上车的无辜吃瓜群众,还是轻车熟路的老司机呢?

  为了解答这个问题,科学家们在九只裸鼠(一种免疫有缺陷,很容易长肿瘤,专门用来做实验的小鼠)身上移植了来自不同癌症患者的新鲜原发结直肠瘤。其中四组原发肿瘤没有检测到具核梭杆菌种群,引入了这些肿瘤的小鼠也没有新的移植瘤的形成;而另外五组原发肿瘤中生长着具核梭杆菌种群,移植了这些肿瘤的小鼠则发展出了新的移植瘤,并且这些移植瘤中还检测出了与原发肿瘤相同的具核梭杆菌种群 [6]——统计学告诉我们,这绝对不是巧合!

  更多研究显示,具核梭杆菌在很多方面积极支持着肿瘤的生长和发展。

  例如,科学家们尝试过给不同的小鼠喂食从人体中分离的具核梭杆菌菌株,或是其他对照菌株。结果发现,具核梭杆菌通过给肿瘤创造更适合生长的微环境,显著提高了小鼠发生肠道肿瘤的几率 [7]。

  在另一个实验中,研究人员用具核梭杆菌和大肠杆菌处理了两种常用于实验的人结肠癌细胞系,并发现,经具核梭杆菌处理过的结肠癌细胞具有更活跃的分裂增殖行为与更强的侵袭性,在小鼠体内也更容易发展成为结肠肿瘤[8]。

  具核梭杆菌引发结直肠肿瘤耐化疗机制示意图。上图:蓝色所示为结直肠肿瘤未复发人群,红色所示为结直肠肿瘤复发人群。下图:具核梭杆菌通过结合肿瘤细胞表面TLR4受体,引起ATG7/ULK1介导的凋亡抑制,从而抑制化疗疗效。翻译:氪罗钡路斯|图片来源:参考文献[9]

  同时,具核梭杆菌还可以通过结合肿瘤细胞表面的特定受体,让更多的肿瘤细胞能挺过化疗的药物攻击,导致结直肠癌的高复发率[9]。这些研究表明,具核梭杆菌是促进结直肠癌发展的有力帮凶,并且很有可能是飙起“肿瘤”这趟车的老司机。

  从另一面想,既然具核梭杆菌对于结直肠癌肿瘤的发展如此重要,我们可不可以通过抑制结直肠肿瘤中具核梭杆菌的生长,来抑制肿瘤的发展呢?

  希望是存在的。抗生素是一类抑制细菌生长或杀死细菌的药物,博德研究所的实验人员尝试把一种叫做甲硝唑的抗生素喂给了小鼠 ,结果发现,甲硝唑有效地抑制了含有具核梭杆菌的肿瘤的生长[6]。

  不过,由于甲硝唑是一种广谱抗生素,除了杀死具核梭杆菌之外,也会杀死肠道中其它良性菌群,所以并不适合直接用于临床治疗。但是这项研究结果表明,我们或许可以通过筛选寻找专门针对具核梭杆菌的抗生素,找到治疗结直肠肿瘤的新方法。

  局面好像越来越让人头疼了:除了应对肿瘤之外,原来被认为没有什么威胁的细菌也露出了它狰狞的面孔。然而,这也意味着我们对肿瘤发生与发展的机制越来越了解,总有一天,我们能够准确地抓住肿瘤的软肋,赢得与癌症对抗这场战争的胜利。



  参考文献:

  1. Sender, Ron, Shai Fuchs, and Ron Milo. "Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body." PLoS biology 14.8 (2016): e1002533.

  2. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

  3. Sears, Cynthia L., and Wendy S. Garrett. "Microbes, microbiota, and colon cancer." Cell host & microbe 15.3 (2014): 317-328.

  4. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html

  5. Kostic, Aleksandar D., et al. "Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma." Genome research 22.2 (2012): 292-298.

  6. Bullman, Susan, et al. "Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer." Science (2017): eaal5240.

  7. Kostic, Aleksandar D., et al. "Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment." Cell host & microbe 14.2 (2013): 207-215.

  8. Yang, Yongzhi, et al. "Fusobacterium nucleatum Increases Proliferation of Colorectal Cancer Cells and Tumor Development in Mice by Activating Toll-Like Receptor 4 Signaling to Nuclear Factor? κB, and Up-regulating Expression of MicroRNA-21." Gastroenterology 152.4 (2017): 851-866.

  9. Yu, TaChung, et al. "Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy." Cell 170.3 (2017): 548-563.

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